מחקר אימות פינוי וירוסים: אסטרטגיית עקביות להצהרה משולשת של NMPA/FDA/EMA

מערכת רגולציה NMPA

לאחר יותר מ-20 שנות פיתוח, מערכת הרגולציה לבטיחות הנגיפים של NMPA יצרה מסגרת רגולטורית שלמה יחסית. מסמכי הליבה כוללים: 2002 "שיטות טכניות והנחיות אימות להסרה/השבתה של וירוסים ממוצרי דם" (Sinopharm [2002] מס'. 160) כמסמך ההדרכה המיוחד המוקדם ביותר; 2005 "עקרונות כלליים לסקירה טכנית של הערכת בטיחות ויראלית של מוצרי מיצוי רקמות ביולוגיים ומוצרי ביטוי תאים אוקריוטיים" כמסגרת הבסיסית לסקירה טכנית; 2024 "הנחיות טכניות לאימות פלטפורמות תהליך פינוי ויראלי לניסויים קליניים של מוצרי חלבון רקומביננטי טיפוליים (יישום ניסוי)" כמסמך חדשני, המציג לראשונה את תפיסת אימות הפלטפורמה; ואת ההוראות הכלליות 0238 "בקרת בטיחות של וירוסים של מוצרים ביולוגיים" במהדורת 2025 של הפרמקופאה הסינית. ראוי לציין שה-NMPA הצהירה בבירור שהיא תתיישר בהדרגה עם ICH Q5A (R2), וההנחיות לאימות הפלטפורמה לשנת 2024 משקפות מגמה זו.

מערכת הרגולציה של ה-FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, המספק הנחיות טכניות- כלליות על תכנון, הערכה ואפיון של הליכי פינוי ויראלי; וסימפוזיון ניקוי ויראלי הדו-שנתי של ה-FDA (לאחרונה ב-2023), המספק פלטפורמה לתעשייה לקיים אינטראקציה-מול-עם רגולטורים. מאפיין בולט של הגישה של ה-FDA לאימות אישור ויראלי הוא שלתיעוד הנקודות שיש לקחת בחשבון ולתוצאות של סדנאות ה-PDA יש השפעה עמוקה על הפרקטיקה בתעשייה.

מערכת הרגולציה של EMA

המסגרת הרגולטורית של ה-EMA לבטיחות ויראלית כוללת את הנחיות CPMP/BWP/268/95 לעיצוב מחקרי אימות נגיפי (1996), אשר עברה הרמוניה ועודכנה עם ich Q5A; הנחיות EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 להערכת בטיחות ויראלית של תרופות ביוטכנולוגיות לניסויים קליניים, המבהירה את דרישות נתוני הבטיחות הנגיפיות עבור שלבי ניסויים קליניים שונים; והפרמקופיה האירופית (Ph. Eur.) (פרק 5.1.7 "בטיחות ויראלית"). מאפיין בולט של ה-EMA הוא הדרישות המפורטות שלו לטיפול סטטיסטי במחקרי אימות נגיפי, וההערכה הסטטיסטית של טיטר נגיפי וחישוב גורמי ההפחתה נדונים באופן ספציפי בנספח ל-CPMP/BWP/268/95.

מציין עקביות של דרישות בחירת וירוסים

טבלה 1 השוואה בין דרישות בחירת וירוסים המצוינות בשלושה מקומות

כפי שניתן לראות מטבלה 1, שלושת המיקומים עקביים מאוד בעקרונות הליבה המצביעים על בחירת וירוסים, וכולם דורשים הערכה מבוססת סיכון- כדי לכסות את הווירוסים בעלי מאפיינים פיזיקליים וכימיים שונים כגון מעטפות שומנים/לא-ליפידים, DNA/RNA וגדול/קטן. רמה גבוהה זו של עקביות מספקת בסיס איתן לעיצוב תוכנית וירוס אינדיקטיבית אחידה העונה על הדרישות של שלושת המקומות.

צמצום העקביות של דרישות אימות המודל

כל שלושת המקומות דורשים שהמודל המופחת יוכל לייצג את ביצועי הסרת הווירוסים של תהליך הייצור ולהיות עקבי בפרמטרים מרכזיים של התהליך. זה מפורט ב ICH Q5A (R2) סעיף 6.2.2. ישנם ההבדלים העדינים הבאים בדרישות הספציפיות של שלוש הרשויות הרגולטוריות: ה-FDA וה-EMA שמים דגש רב יותר על ההדגמה המדעית של הגברה ליניארית/לא ליניארית של המודל המופחת; ה-NMPA מציג דרישות הערכת ייצוג מוצר מפורשות יותר לאימות המודל המופחת בהנחיות לאימות הפלטפורמה; וה-EMA CPMP/BWP/268/95 מספק שיטות הערכה סטטיסטיות ספציפיות בנספח.

עקביות של מכניקת אינאקטיבציה עם דרישות המצב הגרוע ביותר

כל שלושת המקומות דורשים שמחקר אימות אינאקטיבציה יכלול מחקר מכניקת אינאקטיבציה. ה-NMPA "שיטות טכניות והנחיות אימות להסרה/השבתה של וירוסים ממוצרי דם" דורשת בבירור כי "יש ללמוד את הדינמיקה של השבתת נגיפי, לרבות קצב השבתת הנגיף ועקומת האינאקטיבציה". ה-FDA גם הדגיש את החשיבות של עקומות קינטיות של אינאקטיבציה בהערכת היעילות של תהליכי אי-אקטיבציה בסימפוזיון 2023 לניקוי ויראלי. כל שלושת המקומות דורשים אימות בתנאי-המקרה הגרוע ביותר, אך ה-NMPA מפרט את פרמטרי המקרה הגרוע ביותר-בפירוט רב יותר בהנחיות לאימות הפלטפורמה.

עקביות של שיטות חישוב סטטיסטיות של LRV

טבלה 2 השוואה של שיטות חישוב סטטיסטיות של LRV בשלושה מקומות

שלושת המקומות עקביים לחלוטין בשיטת חישוב LRV, וכולם משתמשים בנוסחת log10 (N0/N). ההבדל העיקרי הוא של-EMA יש דרישות מחמירות יותר להערכת רווחי סמך (נספחים I ו-II מספקים שיטות סטטיסטיות מפורטות), בעוד שה-NMPA, למרות שהמליץ ​​על שימוש ברווחי סמך, אינו מחייב אותם

עיצוב פתרון מאוחד המבוסס על ICH Q5A (R2)

בהתחשב בכך ש-ICH Q5A (R2) אומצה על ידי הרשויות הרגולטוריות של שלושת המקומות, עיצוב תכנית אימות מאוחדת המבוססת על דרישות הליבה של Q5A (R2) היא הדרך היעילה ביותר להשיג את התיאום בין שלושת המקומות. הנה כמה הצעות:

ראשית, נעשה שימוש בשילוב אחיד של וירוסים אינדיקטיביים. מומלץ להכיל לפחות את הווירוסים הבאים: MVM או PPV (וירוס קטן עם מעטפת שומנים), PRV או HSV (וירוס גדול עם מעטפת שומנים), X-MuLV (מודל רטרו-ויראלי), BVDV או VSV (וירוס בינוני מעטפת שומנים) ו-Reo-3 (מעטפת וירוס בינוני ללא שומנים). שילוב זה מסוגל לכסות באופן מלא את ICH Q5A (R2) ואת דרישות הווירוס ההנחיות של שלוש הרשויות הרגולטוריות.

שנית, השתמש בעיצוב מודל ממוזער מאוחד. ודא שהמודל המופחת מייצג תהליך ייצור מסחרי בפרמטרים מרכזיים של תהליך ומאומת במלואו כנדרש על ידי Q5A (R2). מומלץ לכלול את ההשוואה של תכונות איכות המוצר, פרמטרי תהליכים מרכזיים ושונות תהליך באימות המודל הממוזער.

שלישית, אמצו שיטת ניתוח סטטיסטית מאוחדת. מומלץ לחשב את רווח הסמך של 95% עבור LRV בכל מחקרי האימות כדי לעמוד בדרישות החובה של ה-EMA ובהמלצות ה-NMPA/FDA. במקביל, נעשה שימוש בשיטות הערכה מקיפות בהערכת יעילות, במקום להסתמך על סף בודד.

אסטרטגיית עיצוב מסמכים מודולרית

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. מודול משלים של EMA - כולל חומרים משלימים לניתוח סטטיסטי כנדרש בנספח CPMP/BWP/268/95, הנחיות להצהרה שלב-אחר- בשלב הניסוי הקליני.

ההתאמה של שלושת המקומות המאומתים על ידי הפלטפורמה

"ההנחיות לאימות פלטפורמות תהליך פינוי ויראלי לניסויים קליניים במוצרי חלבון רקומביננטי טיפוליים (ניסוי)" שהוצאה על ידי NMPA בשנת 2024 היא אבן דרך חשובה בתיאום שלושת המקומות. ההנחיות קובעות בבירור כי אימות הפלטפורמה ישים ליישומי ניסויים קליניים עבור מוצרי חלבון רקומביננטי טיפוליים המיוצרים באמצעות תאי יונקים, והיקף היישום כולל שלושה תהליכים: השבתת S/D, השבתת pH נמוך ויירוט וסינון וירוסים. למרות שההנחיה חלה כרגע רק על תחומי השיפוט של NMPA, הדרישות הטכניות שלה עולות בקנה אחד מאוד עם ICH Q5A (R2), כך שניתן לשקול תקנים טכניים מותאמים בעת תכנון תוכניות אימות פלטפורמה.

עבור מוצרי ריפוי גנטי, למרות שהוא עדיין לא נכלל בהיקף היישום של אימות פלטפורמה, למושג אימות פלטפורמה "בהתבסס על ידע מוקדם פנימי מספיק, הערכה של ביצועי פינוי וירוסים של מוצרים דומים אחרים" יש גם ערך התייחסות. עם האימוץ המלא של ICH Q5A (R2) על ידי NMPA, היקף אימות הפלטפורמה צפוי להתרחב עוד יותר.

אסטרטגיות התמודדות מובחנות

תוך שאיפה לעקביות, דרישות הבידול הבאות דורשות תשומת לב מיוחדת:

דרישות רווח סמך: ה-EMA מחייב רווח סמך של 95% עבור LRV, שמומלץ להיכלל כברירת מחדל בפרוטוקול המאוחד כדי למנוע את הצורך במחקרים משלימים. למרות שסף ה-NMPA של יותר מ- או שווה ל-4 לוגים מיועד בעיקר למוצרי דם, יש לתכנן אותו כדי להבטיח שהשפעת הפינוי של שלבי תהליך מפתח לא תהיה נמוכה מרמה זו.

מחקר מכניקת אינאקטיבציה: ה-NMPA דורש במפורש מחקר של מכניקת אי-אקטיבציה ויראלית, כולל קצב השבתה ועקומת השבתה. מומלץ לכלול עיצובי דגימה מרובת-נקודות באימות של כל שלבי ההשבתה כדי לעמוד בדרישות הספציפיות של NMPA. יש לקחת בחשבון גם את דרישות ה-NMPA עבור הדור השלישי של שידור עיוור בפרוטוקול הבדיקה.

תקשורת קדימה

לאור המורכבות של אימות פינוי וירוסים וההבדלים הקלים בשלוש התקנות המקומיות, מומלץ מאוד לתקשר באופן מלא עם רשויות הפיקוח השונות לפני קביעת תוכנית האימות: ניתן לנהל את התקשורת עם ה-NMPA דרך הפגישה Pre-IND או ערוצי הייעוץ הטכניים הכלליים של ה-CDE, ומומלץ במיוחד לאמת את הפלטפורמה לפני אימוץ ה-CDE. תקשורת עם ה-FDA יכולה להיות באמצעות פגישה קדם-IND או Pre-BLA. תקשורת עם ה-EMA יכולה להתבצע באמצעות הליך הייעוץ המדעי. בתקשורת, מוצע להתמקד ברציונליות של ציון בחירת וירוסים, הייצוגיות של צמצום עיצוב הדגם, הבסיס לקביעת התנאים הגרועים ביותר ושיקולים מיוחדים למוצרים ספציפיים.